หลังจาก "สไปเดอร์-แมน" หรือก็คือ "ปีเตอร์ พารค์เกอร์" (ทอม ฮอลแลนด์) ถูกเปิดเผยตัวตนที่แท้จริง ความรับผิดชอบอันยิ่งใหญ่ของการเป็นซูเปอร์ฮีโร่ ขัดแย้งกับการดำเนินชีวิตแบบธรรมดาของเขาและทำให้คนที่เขารักตกอยู่ในอันตราย เขาจึงได้ไปขอความช่วยเหลือจาก "ด็อกเตอร์สเตรนจ์" เพื่อใช้เวทมนต์ทำให้ทุกคนลืมตัวตนจริงของสไปเดอร์-แมน แต่แล้วได้เกิดเหตุการณ์ระหว่างร่ายมนต์ทำให้ส่งผลกระทบกับมัลติยูนิเวิรส์ปลดปล่อยอสรุกายร้ายที่เคยต่อกรกับสไปเดอร์-แมนในพหุภพต่างๆ ออกมา พารค์เกอร์จะต้องลุกขึ้นสู้กับอุปสรรคอันใหญ่หลวงครั้งนี้ที่จะเปลี่ยนแปลงไม่ใช่แค่ชีวิตเขา แต่รวมถึงอนาคตของพหุภพต่างๆ อีกด้วย