ในปีพุทธศักราช 2127 หลังการประกาศเอกราชของสมเด็จพระนเรศฯที่เมืองแครง ด้วยกิตติศัพท์ของพระนเรศฯ ทำให้เจ้าเมืองละแวกได้ลอบส่งจารชนชาวจีนนามว่า “จีนจันตุ” มาลอบสืบความแต่ถูกจับได้จนต้องลอบตีสำเภาหนีกลับกรุงละแวก สมเด็จพระนเรศทรงนำทัพเรือออกตามจนเกิดยุทธนาวีที่ยิ่งใหญ่ ทว่าเมื่อจบศึกครั้งนี้เจ้าเมืองละแวกเปลี่ยนพระทัยหันมาสานไมตรีกับอยุธยาและได้ส่งพระศรีสุพรรณราชาธิราชผู้อนุชามาช่วยอยุธยาทำศึกหงสาด้วย

ฝ่ายพระเจ้านันทบุเรงแห่งพม่าต้องการปราบสมเด็จพระนเรศฯไม่ให้กระด้างกระเดื่องจึงส่งกองทัพของพระยาพะสิมเข้ามาประชิดกรุงศรีอยุธยา และอีกทัพของพระเจ้าเชียงใหม่ที่ยกทัพมาทางเหนือมาถึงเมืองอ่างทอง นอกจากศึกบ้านศึกเมืองแล้วยังมีศึกรักระหว่างรบของคนสี่คน คือ พระราชมนู เลอขิ่น เสือหาญฟ้า และรัตนาวดี รวมถึงสถานะของพระสุพรรณกัลยาที่อาจต้องเป็นบาทบริจาริกาของพระเจ้านันทบุเรง ผู้ราชบุตรแห่งพระเจ้าบุเรงนองอดีตสวามีอีกด้วย