เมื่อแผ่นดินหงสามีอันต้องผลัดมือมาอยู่ในปกครองของพระเจ้านันทบุเรง สัมพันธไมตรีระหว่างอยุธยาและหงสาวดีก็เริ่มสั่นคลอน ด้วยพระเจ้าหงสาวดีพระองค์ใหม่มิได้วางพระทัยในสมเด็จพระนเรศวรเลย ไม่เพียงเท่านั้น สมเด็จพระนเรศวรยังได้ทรงแสดงพระปรีชาสามารถให้เป็นที่ปรากฏครั่นคร้าม พระเจ้านันทบุเรงทรงเกรงว่าสืบไปเบื้องหน้าสมเด็จพระนเรศวรจะเป็นภัยต่อพระราชวงศ์แลแผ่นดินหงสา จึงหาเหตุวางกลศึกหมายจะปลงพระชนม์สมเด็จพระนเรศวรเสียที่เมืองแครง แต่พระมหาเถรคันฉ่องพระราชครูลอบนำแผนประทุษร้ายนั้นมาแจ้งให้ศิษย์รักได้รู้ความ สมเด็จพระนเรศวรจึงถือเป็นเหตุประกาศเอกราช ตัดสัมพันธไมตรีกับหงสาวดี และกวาดต้อนชาวมอญและไทยข้ามแม่น้ำสะโตงกลับคืนพระนคร ซึ่งเป็นชนวนให้พระเจ้านันทบุเรงเปิดมหายุทธสงครามสั่งทัพเข้ารุกรานราชอาณาจักรอยุธยาสืบแต่นั้นมา