"แพดดิงตัน" หมีน้อยที่ต้องผจญภัยไปยังลอนดอนเพื่อตามหาบ้านของเขา หลังจากที่หลงทางตามลำพังที่สถานีแพดดิงตัน เขาก็เริ่มกลัวว่าชีวิตเมืองอาจไม่ได้เหมือนกับที่เขาจินตนาการไว้...จนกระทั่งเขาได้พบกับครอบครัวบราวน์ เมื่อพวกเขาอ่านป้ายห้อยคอที่เขียนด้วยลายมือว่า "โปรดดูแลหมีตัวนี้ด้วย ขอบคุณ" ครอบครัวบราวน์จึงรับหมีน้อยขนปุยตัวนี้ไปเลี้ยงดูอย่างดี ตั้งชื่อให้เขา และให้เขามีที่หลับที่นอน ดูราวกับโชคชะตาของแพดดิงตันกำลังเปลี่ยนแปลงไป! ทว่าแพดดิงตันกลับไปสะดุดตานักสตาฟสัตว์ของพิพิธภัณฑ์คนโฉดที่ต้องการนำหมีน้อยตัวนี้ไปไว้ที่พิพิธภัณฑ์ เรื่องราวไม่คาดฝันจึงเกิดขึ้น แล้วแพดดิงตันจะรอดพ้นจากการตามล่าของนักสตาฟที่คิดร้ายเหล่านี้ได้หรือไม่